El antiguo suburbio de Santiago, enclavado a unas cuantas cuadras, al poniente, de la Plaza Principal, ha sido testigo de primera línea de la transformación de la ciudad desde tiempos prehispánicos.
De acuerdo con textos bibliográficos, desde antes de la fundación de Mérida, al oriente de la antigua ciudad maya de "T'ho" hubo un asentamiento indígena al que los conquistadores bautizaron con el nombre del evangelizador de España: Santiago.
El libro Mérida en los años veintes, de Francisco D. Montejo Baqueiro, señala que: "Santiago fue barrio de indios e inclusive fue gobernado por caciques. Sus viviendas eran humildes chozas construidas en forma anárquica y desordenada a la vera de sus caminos sin traza de calles. Era el centro de la comunidad una plazoleta con un área de cien metros cuadrados, aproximadamente, en cuyos contornos se encontraban grandes solares, algunos de ellos habitados".
A su vez, los antropólogos José Fuentes Gómez y Magnolia Rosado Lugo, en su libro Mérida, el azar y la memoria, al establecer dentro de la ciudad a Santiago hacia el siglo XVII, señalan: "Se ubica cuatro cuadras al oeste y una al norte de la plaza, su plazuela era el límite oeste de la calle de la plazoleta de Mérida, -actual calle 59-; a sus flancos estaban la propiedad jesuita donada por Martín de Palomar, los patios traseros de las casas del cabildo y gobierno y algunas de las más elegantes residencias de los encomenderos".
Los mismos autores afirman que después de 1660 se inició un proceso de expansión hacia las afueras de la ciudad, que afectó a Santiago, ya que los solares que rodeaban la plazuela y la iglesia fueron ocupados por los españoles.
La consecuencia de la integración de un pueblo como barrio de la ciudad fue la presencia de otras etnias distintas a las autóctonas y europeas, como las mezclas de pardos, mestizos y criollos, varios de los cuales "eran gente calificada: carpinteros, sastres, barberos, herreros y otros eran sirvientes".
La iglesia es parte importante del núcleo de un barrio. De acuerdo con la leyenda grabada en un arco de la entrada principal del templo, se supone que se terminó de construir en 1637. Entre 1982 y 1984, la plazoleta experimentó algunas remodelaciones. Se erigió una tribuna para los espectadores, se pavimentó con ladrillos rosados las avenidas, y las calles adyacentes a la iglesia, específicamente las del norte y sur, fueron mejoradas y cerradas al tránsito. A partir de esas fechas, todos los martes se presenta el programa "Remembranzas musicales", con melodías de antaño, que reúne a numerosos vecinos del rumbo y a turistas nacionales y extranjeros.